Ons erfelijk materiaal – het genoom – bestaat uit een DNA-code die 3 miljard letters bevat. Een deel van die code – de genen – bevat alle informatie die nodig is om eiwitten aan te maken. Een afwijking in het DNA kan er dus voor zorgen dat bepaalde eiwitten niet correct worden gevormd en ons lichaam bepaalde ‘taken’ fout uitvoert. Met genetisch onderzoek sporen we de stukjes DNA op die erfelijke aandoeningen veroorzaken. Op basis van symptomen en een lichamelijk onderzoek van de patiënt gaan we in het genetisch materiaal op zoek naar een mogelijke oorzaak.
Tienduizenden varianten
‘Bij sommige aandoeningen kennen we de waarschijnlijke genetische fout die ze veroorzaakt’, zegt Wim Wuyts (laboratoriumhoofd CMG). ‘Denk aan mucoviscidose of het downsyndroom. Maar vaak is het veel complexer. Voor ontwikkelingsachterstand bij kinderen kennen we intussen meer dan 1000 genetische oorzaken. Daar komt nog bij dat het klinisch beeld waarvoor we een verklaring zoeken niet altijd duidelijk is, bijvoorbeeld omdat bij patiënten verschillende genetische aandoeningen tegelijk spelen.’
In zulke complexe gevallen voeren we vaak een zogenoemd exoomonderzoek. Het exoom is een klein deeltje van ons genoom, dat wel de meeste genetische aandoeningen verklaart. Bij dat onderzoek worden zo’n 40 miljoen letters van de DNA-code gelezen en met een referentie-exoom vergeleken. Dat levert tienduizenden DNA-varianten op. ‘Dan begint het werk pas’, zegt klinisch geneticus dr. Marije Meuwissen (CMG). ‘Gaat het om “normale” varianten die we ook bij de gezonde populatie vinden of kunnen ze de aandoening helpen verklaren? Vaak helpt het als je ook de ouders screent: dat levert je extra vergelijkingsmateriaal op. Maar ook AI speelt een steeds grotere rol.’ Wuyts: ‘In het UZA lopen we daarin al een tijdje voorop: we hebben meegewerkt aan het optimaliseren van commerciële software die voor genetische analyse wordt gebruikt.’
Speuren naar verbanden
Het CMG heeft toegang tot tientallen databanken die dagelijks aangevuld worden. Daarin zit informatie over erfelijke aandoeningen, DNA-varianten die ziekten veroorzaken en klinische kenmerken van aandoeningen. Wuyts: ‘Met geavanceerde software doorzoeken we die databanken naar verbanden tussen de DNA-varianten die de exoomanalyse heeft opgespoord en de klinische symptomen van de patiënt. Zo sporen we de DNA-variant op die waarschijnlijk de aandoening veroorzaakt. Met AI kan dat binnen twee maanden of – bij dringende prenatale analyses of bij pasgeborenen – zelfs binnen twee weken. Vroeger duurde het tot een jaar. En hoe sneller we een verklaring vinden, hoe sneller we de juiste behandeling kunnen starten.’
AI biedt ook uitkomst om bij één patiënt met een mengbeeld van symptomen meerdere aandoeningen op te sporen. Wuyts: ‘Met AI kunnen we het ziektebeeld dan opdelen in afzonderlijke symptomen, die we dan ook aan verschillende DNA-varianten kunnen koppelen.’
AI volstaat niet
Meuwissen maakt wel een belangrijke kanttekening: AI alleen volstaat niet. ‘Als we een variant hebben gevonden, moeten we zeker zijn dat hij ook het klinisch beeld bij de patiënt kan verklaren. Daarom werken we vaak in teams, volgens het ziektebeeld – gehoorverlies, ontwikkelingsachterstand enz. In elk team zitten naast labohoofden en klinisch genetici ook andere UZA-specialisten die met de aandoening vertrouwd zijn. Pas als we samen concluderen dat de variant de symptomen van de patiënt verklaart, rapporteren we hem als de oorzaak en is de puzzel voor ons helemaal gelegd.’
