Medische genetica: op het tempo van de technologie

Tot voor kort duurde het maanden, zelfs jaren, om de genetische code van een mens te kraken. Vandaag kan dat in een week. De technologie evolueert razendsnel, maar het UZA volgt.

Hoe komt het dat DNA-onderzoek vandaag zoveel sneller gaat dan vroeger?
Prof. dr. Geert Mortier, diensthoofd medische genetica: ‘De technologie waarmee we genen gaan lezen of sequeneren wordt steeds krachtiger. Door de code van een gen te bepalen kun je nagaan of er in een bepaald gen een foutje zit. De eerste technologie dateert van de jaren 80 en sequeneert gen na gen. De technologie van de tweede generatie knipt eigenlijk de DNA-strengen in stukjes en sequeneert die allemaal tegelijk, wat sneller gaat en minder kost. Dat is natuurlijk zeer interessant als je veel genen of een volledig genoom wil analyseren. Ter vergelijking: in de jaren 90 deed het humaan genoom project er 11 jaar over om het volledige genoom van een mens te sequeneren. Vandaag is dat een kleine week werk. Toen kostte het drie miljard dollar, vandaag zo’n 5000 euro. En de kosten blijven dalen. In het Centrum Medische Genetica staan momenteel twee toestellen van die tweede generatie – ook wel next generation sequencing (NGS) genoemd.’

Waarvoor worden die toestellen concreet gebruikt?
Prof. dr. Bart Loeys, adjunct-diensthoofd medische genetica: ‘Natuurlijk in grote mate voor wetenschappelijk onderzoek, maar ook voor diagnoses van een aantal erfelijke aandoeningen. Zo kunnen we bij een patiënt een set genen – een panel – onderzoeken waarvan we weten dat er een link kan zijn met een bepaalde ziekte. Momenteel testen we genenpanels voor erfelijke vormen van borstkanker, aneurysma (verwijding van de hoofdslagader) en diabetes. Binnenkort kunnen we ook een panel van 51 genen testen om erfelijke hartritmestoornissen op te sporen. En in de nabije toekomst zullen we ook erfelijke doofheid vlotter kunnen opsporen, via een panel van meer dan 100 genen.’

Ook in de behandeling van kanker zijn er toepassingen?
Prof. dr. Patrick Pauwels: ‘Ja, NGS heeft een echte trendbreuk veroorzaakt in de oncologie. Wij onderzoeken niet het DNA van de patiënt, maar van de tumor. Concreet onderzoeken we 40 kankergenen om te zien of daar mutaties te vinden zijn. Het gaat telkens om mutaties waarvoor er een gepersonaliseerde therapie bestaat waarmee we de tumor kunnen proberen bestrijden. Met NGS kun je heel diep zoeken in het DNA.’
Mortier: ‘De technologie is enorm krachtig, zowel in het wetenschappelijk onderzoek als bij diagnoses. Je kunt ze ook heel breed inzetten: microbiologen kunnen nu bijvoorbeeld ook het genetisch profiel van een bacterie bepalen, wat allerlei nieuwe pistes opent.’

De nieuwe technologie heeft voor een enorme vooruitgang gezorgd?
Mortier: ‘Het opent allerlei nieuwe mogelijkheden. Binnenkort kunnen we bijvoorbeeld via het bloed van de moeder nagaan of een foetus het syndroom van Down heeft. Die niet invasieve prenatale testing (NIPT) houdt geen risico op een miskraam in, wat wel het geval is bij een (invasieve) vlokkentest of een vruchtwaterpunctie. Voorlopig wordt NIPT echter nog niet terugbetaald.’
Loeys: ‘NGS levert ook een enorme tijdswinst op. Vroeger moesten we gen na gen testen. Bij een aandoening als Brugada-syndroom, een erfelijke vorm van hartritmestoornissen, kan de oorzaak in 15 verschillende genen liggen. Als je pech had, zat de mutatie in het vijftiende gen en was je een jaar verder. Nu kunnen we die 15 genen tegelijk testen op enkele weken tijd.’
Pauwels: ‘In de oncologie hebben we die tijd zeker niet, aangezien onze patiënten meestal vechten tegen een uitgezaaide kanker. Nu kunnen we veel sneller bepalen welke gepersonaliseerde therapie we een patiënt eventueel kunnen aanbieden.’

Gebeurt er nu al standaard DNA-onderzoek bij kanker?
Pauwels: ‘Nee. In sommige buitenlandse centra maakt men van elke kanker al een genetisch profiel, maar bij ons is daar voorlopig nog geen terugbetaling voor. In het UZA hebben we wel het voordeel dat hier onderzoek gebeurt naar experimentele kankerbehandelingen. Daardoor kunnen we soms wel al tumoren genetisch onderzoeken en patiënten binnen een studie een behandeling geven die afgestemd is op hun specifieke tumor.’

Ook voor het wetenschappelijk onderzoek maakt de technologie wellicht een groot verschil?
Mortier: ‘Ja, we moeten minder vanuit een vaste hypothese vertrekken. Als we vroeger het vermoeden hadden dat iets genetisch was, moesten we vooraf weten op welk gen we wilden zoeken, op basis van de klinische verschijnselen of onderzoek binnen grote families. Nu kunnen we alle genen tegelijk testen.’
Loeys: ‘Dankzij NGS kunnen we de novo-mutaties opsporen, dat zijn nieuwe mutaties bij een kind die nog niet voorkomen bij de ouders. We vergelijken daarvoor de genen van moeder, vader en kind en gaan na welke varianten alleen voorkomen bij het kind. In die varianten kunnen we dan verder zoeken naar een genetisch defect dat verantwoordelijk is voor een aandoening bij het kind.’
Mortier: ‘Ook zeer zeldzame genetische aandoeningen hebben we zo al kunnen oplossen. En eens je weet waar het genetisch defect zit, opent zich een waaier van mogelijkheden. Je kunt de familie een diagnose geven, het herhalingsrisico inschatten, prenataal onderzoek aanbieden, de eerste stap zetten naar een behandeling …’

De technologie kan het genetisch materiaal volledig en in detail onderzoeken. Levert dat geen enorme hoeveelheid gegevens op?
Mortier: ‘Ja, de interpretatie van de gegevens is nu de uitdaging geworden en gaat eigenlijk de expertise van de geneticus te buiten. We hebben daar bio-informatica voor nodig, gespecialiseerde mensen en software om die massa informatie interpreteerbaar te maken. Ook dat proberen we nu verder uit te bouwen hier in het UZA.’

Stellen zich bij die nieuwe mogelijkheden ook nieuwe ethische vraagstukken?
Loeys: ‘Bij elke nieuwe technologie stelt zich de vraag hoe je ze in de gezondheidszorg wil gebruiken. Gaan we enkel bij problemen op zoek naar een bepaalde genmutatie? Analyseren we ieders genoom vanaf nu bij de geboorte? Of kiezen we een tussenweg: wel sequeneren bij de geboorte, maar nog niet interpreteren? Pas als er een medisch probleem opduikt, zou men dan de gegevens bekijken om meteen ook de therapie te bepalen. Nog een voorbeeld: nu al gebeurt de hielprik, om metabole ziekten bij baby’s op te sporen. Waarom doen we ook geen genetische test voor bepaalde aandoeningen, zeker als ze behandelbaar zijn of te voorkomen bij vroege detectie? Over al die dingen moet worden nagedacht.’
Mortier: ‘Nog een probleem zijn de zogenaamde incidental findings. Als je genetisch onderzoek doet bij een kind en je ziet per toeval dat het later wellicht borstkanker of dementie gaat ontwikkelen, moet je dat dan vertellen of niet? Ook de manieren om daar mee om te gaan zijn nog in ontwikkeling.’

Wat brengt de toekomst? Staat de volgende technologie al op stapel?
Pauwels: ‘Ja, het gaat heel snel. De derde generatie sequenering is er intussen al.’
Loeys: ‘Single molecule sequencing heet ze. Wij wachten er echter nog even mee, tot de nauwkeurigheid op punt staat. De kunst is niet te vroeg en niet te laat op de kar te springen. En tot nu toe zijn we daarin geslaagd.’

Van cel tot genen

  • Elk levend wezen is opgebouwd uit cellen.
  • In de kern van elke cel bevinden zich 23 paar chromosomen.
  • Chromosomen zijn lange strengen van de chemische stof DNA. Op de chromosomen liggen onze genen, zo’n 21.000 in totaal.
  • Een gen is opgebouwd uit DNA en telt duizenden codes, ook wel nucleotiden, uitgedrukt in letters in een bepaalde volgorde.
  • Een afwijking in de code van een gen is een genmutatie. Die kan verantwoordelijk zijn voor een ziekte.

Bron: maguza.be